作者：钱芷兰、蔡孟浩
植物黄酮是具有重要药用价值及保健功能的次生代谢产物，广泛应用于抗炎、心血管保护、2型糖尿病防护、抗肿瘤等领域。黄酮糖基化形成的黄酮糖苷，能显著改善溶解性和稳定性，利于机体吸收和利用，在已获批上市的黄酮类药物中占比达到36.8%。然而，传统植物提取法回收率低、周期长，而化学合成法则面临复杂立体结构合成困难等挑战。微生物合成虽具潜力，但受限于糖基供体不足、酶活性低、糖苷易水解等问题，黄酮糖苷从头合成长期停滞在每升毫克级水平。
近日，萝莉社
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蔡孟浩教授联合北京大学乔雪研究员、叶敏教授及上海交通大学瞿旭东教授，在中药植物金莲花来源的黄酮单糖苷（牡荆素、荭草素）及黄酮双糖苷（2″-O-牡荆素半乳糖苷、2″-O-荭草素半乳糖苷）的生物合成上取得新突破。研究团队在巴斯德毕赤酵母中实现了四种黄酮苷的高效从头合成，产量最高达26 g/L以上。相关成果以“Biosynthesis of plant vitexin-derived flavonoid glycosides in yeast”为题在线发表在Nature Synthesis上。
图片说明：毕赤酵母从头合成中药植物黄酮苷的总体策略
研究团队首先设计了高效的“杂合”途径，从植物、酵母及细菌等8个物种中优选了10种高特异性、高活性的酶（基因）元件，在酵母中“协同作战”，成功实现上述4种黄酮苷的从头合成。随后，通过“分而治之、各个击破”策略，对三种前体砌块分层改造，解决其胞内供应不足、比例失衡瓶颈，对内外源基因开展29次编辑与操控，成功实现牡荆素及2″-O-牡荆素半乳糖苷分子的高效合成。
针对平行竞争途径中荭草素合成效率极低的问题，研究团队通过探究高特异性酶、多酶融合体、多酶表达精细控制等多重组合策略，成功实现有效的“代谢引流”，获得荭草素及2″-O-荭草素半乳糖苷的高产菌株。
研究团队进一步发现，工程菌培养中乙醇、葡萄糖为碳源引发黄酮苷合成的表型差异，利用转录组-代谢组联合分析“点亮”细胞黑箱，“追踪”到不同碳源下影响黄酮苷合成的关键限制因素，包括辅因子供给不足、ATP合成受限、糖基供体不足及糖苷水解等差异，通过靶点优化与系统改造，历经18轮迭代，最终获得高产4种黄酮糖苷的工程菌株，实现合成能力的突破性提升，在反应器发酵中产量最高达到26.9 g/L。
研究证实，纯化获得的4种黄酮苷产物，尤其是2″-O-荭草素半乳糖苷，能够剂量依赖性地缓解小鼠急性肺损伤。初步成本核算表明，该酵母发酵制备的黄酮苷体系，相比金莲花、淡竹叶等优势植物的提取路线，具有良好的成本优势，展现了微萝莉社
的巨大潜力。
该研究由萝莉社
生物反应器工程全国重点实验室蔡孟浩教授、北京大学天然药物及仿生药物全国重点实验室乔雪研究员、叶敏教授及上海交通大学微生物代谢全国重点实验室瞿旭东教授课题组合作完成。萝莉社
博士生钱芷兰为论文第一作者，蔡孟浩、乔雪和叶敏为论文通讯作者。
该研究工作得到国家重点研发计划等项目的资助，并获得了四川大学生命科学萝莉社
张阳教授和付饶副研究员的支持帮助。
论文链接：DOI: 10.1038/s44160-025-00929-x